生物制品的制造如何有效避免微生物的污染？

生物制品是從活生物體及其產(chǎn)品中獲得的診斷、預(yù)防或治療制劑，包括血清、疫苗、抗原和抗毒素。生物制品的制造是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需要使用活細(xì)胞。這些過(guò)程和產(chǎn)品容易受到細(xì)菌、真菌和病毒等外來(lái)因素的污染。微生物污染對(duì)生物產(chǎn)品生產(chǎn)有巨大的影響，因?yàn)樗鼈円肓水a(chǎn)品的可變性，并且由于微生物酶對(duì)產(chǎn)品的降解或修飾、雜質(zhì)譜的變化以及細(xì)菌內(nèi)毒素水平的增加而導(dǎo)致效力的喪失。此外，對(duì)微生物污染的調(diào)查可能導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的停工期和生產(chǎn)操作的延誤，這反過(guò)來(lái)又可能導(dǎo)致基本藥物產(chǎn)品的短缺。嚴(yán)格的微生物生產(chǎn)控制是確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量一致的關(guān)鍵。

微生物污染源

微生物在自然界無(wú)處不在。微生物可以在各種條件下適應(yīng)和生存，并對(duì)生物產(chǎn)品產(chǎn)生重大影響。了解微生物進(jìn)入點(diǎn)并實(shí)施防止微生物污染的措施對(duì)于生產(chǎn)安全、純凈和有效的生物產(chǎn)品至關(guān)重要。微生物可以從幾個(gè)來(lái)源進(jìn)入生產(chǎn)工藝流:設(shè)施、設(shè)備、工藝操作、原材料、柱樹(shù)脂、過(guò)濾膜、水、工藝氣體和人員。在制定微生物控制策略和調(diào)查微生物污染偏差時(shí)，應(yīng)考慮所有微生物污染源。

微生物控制策略的要素

一旦對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中所有可能的微生物進(jìn)入點(diǎn)進(jìn)行了全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，就應(yīng)該制定微生物控制策略。這需要很好地理解制造過(guò)程和產(chǎn)品屬性。一般來(lái)說(shuō)，設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到正確的操作和防止污染。人員、材料和廢物的流動(dòng)應(yīng)該從干凈的區(qū)域流向骯臟的區(qū)域，易受微生物污染的關(guān)鍵上游開(kāi)放式操作應(yīng)該在指定的生物安全罩區(qū)域進(jìn)行。根據(jù)流程的風(fēng)險(xiǎn)，區(qū)域應(yīng)適當(dāng)隔離。在使用哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞的過(guò)程中，病毒前和病毒后清除步驟的分離對(duì)于防止過(guò)程中間體和設(shè)備的交叉污染很重要。區(qū)域隔離、適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)換程序和其他程序控制應(yīng)到位，以防止多產(chǎn)品設(shè)施中的交叉污染。制造區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測(cè)應(yīng)定期以適當(dāng)?shù)拈g隔進(jìn)行。應(yīng)測(cè)試和監(jiān)控工藝氣體和水，以確保充分的微生物控制。設(shè)備的設(shè)計(jì)(一次性還是多用途)、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔和消毒流程以及全面的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃是微生物控制策略的關(guān)鍵組成部分。應(yīng)演示膜和樹(shù)脂使用壽命的微生物控制。此外，關(guān)鍵是要確定和建立降低生物負(fù)荷和細(xì)菌內(nèi)毒素水平的加工步驟，因?yàn)榧庸ぶ虚g體是通過(guò)連續(xù)的純化步驟加工的。生物負(fù)荷減少過(guò)濾器應(yīng)在過(guò)程的關(guān)鍵步驟中使用。這對(duì)于緩沖溶液和有利于微生物生長(zhǎng)的中間體至關(guān)重要。更大限度地減少開(kāi)放式操作的數(shù)量可以降低外部(人員和環(huán)境)微生物污染源對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。生物產(chǎn)品通常富含有利于微生物生長(zhǎng)的碳源。工藝的保持條件(時(shí)間、溫度)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，以控制和防止?jié)撛诘奈⑸锷L(zhǎng)。應(yīng)根據(jù)工藝能力為工藝步驟設(shè)置生物負(fù)荷和內(nèi)毒素警報(bào)和行動(dòng)限制。原材料應(yīng)進(jìn)行微生物質(zhì)量篩選，并以防止污染和交叉污染的方式進(jìn)行處理和儲(chǔ)存。人員是微生物污染的重要因素。應(yīng)實(shí)施適當(dāng)?shù)母乱苑乐刮廴?。所有?zhí)行露天作業(yè)的人員都應(yīng)接受充分培訓(xùn)，并定期接受此類作業(yè)的評(píng)估。

微生物污染的調(diào)查具有挑戰(zhàn)性，這是由于微生物的無(wú)處不在的性質(zhì)、微生物進(jìn)入的多個(gè)點(diǎn)、生物過(guò)程流的生長(zhǎng)促進(jìn)特性、取樣和檢測(cè)方法的局限性以及執(zhí)行復(fù)雜調(diào)查所涉及的時(shí)間和資源。應(yīng)對(duì)所有微生物進(jìn)入點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。對(duì)于發(fā)酵罐污染，種子發(fā)酵罐和相關(guān)的添加和轉(zhuǎn)移管線應(yīng)包括在調(diào)查中。在整個(gè)制造過(guò)程中，生物負(fù)荷控制的危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)評(píng)估對(duì)于微生物控制策略的設(shè)計(jì)和系統(tǒng)調(diào)查的執(zhí)行是有用的。此外，應(yīng)跟蹤故障數(shù)據(jù)，以便更好地了解根本原因。該信息應(yīng)用于持續(xù)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施工藝和/或設(shè)備改進(jìn)，以減輕和防止微生物污染。